--早期儿童发展 第六期--

摘要：缺铁和缺铁性贫血是全球发病率最高的单一营养缺乏性疾病，尤其是在孕妇与学龄前儿童群体中。生命早期是大脑快速发育的关键时期，大量研究发现，该时期缺铁会通过改变大脑结构、神经化学和递质系统等途径，影响儿童感觉运动、认知语言和社会情绪能力的发展。虽然婴儿期补充铁剂可以纠正缺铁状态，且大脑具有一定的可塑性和复原力进行适应性发育，但是仍无法弥补早期缺铁对大脑发育造成的长期损伤。新的研究进展表明，生命早期脑发育存在铁依赖的关键期，早期不同时期缺铁对大脑短期和长期发育会产生不同的影响。本文强调了早期预防缺铁的重要性，以及深入研究脑发育受损机制并开发相应的认知干预措施的迫切性。

关键词：缺铁  大脑发育  认知  行为

作者简介：

华梦迪，浙江大学医学院博士研究生，研究方向：早期营养与儿童神经认知发育。

耿凤基，浙江大学教育学院百人计划研究员，研究方向：儿童认知神经发展与教育干预。

邵洁，浙江大学医学院附属儿童医院儿童保健科主任医师、教授，研究方向：儿童营养和神经认知发育。

基金项目：国家自然科学基金项目（30671773，81273085，81773440），国家科技部重点研发计划（2019YFC0840702）。

一、缺铁与大脑发育概述

儿童早期发展是成年期健康和幸福的基础，也是社会和经济可持续发展目标（Sustainable Development Goals，SDGs）的必要组成部分^[1]。正如《柳叶刀》系列报道，回顾大量的循证依据，发现诸如贫困、生长迟缓和营养缺乏等因素导致全球低中等收入国家43%（约2.5亿）的5岁以下儿童不能达到其潜能发展，使其成年期年均收入受损19.8%。^[2]缺铁（Iron Deficiency，ID）和缺铁性贫血（Iron Deficiency Anemia，IDA）是全球最常见的单一营养缺乏性疾病，且在孕妇与学龄前儿童中发病率最高。据世界卫生组织（WHO）报道，全球孕妇贫血患病率平均达38.2%，5岁以下儿童贫血患病率平均达42.6%，在发展中国家贫血患病率高达30%~70%^[3]。近二十年来，在我国政府的高度重视下，通过母婴营养项目的实施，贫血的患病率已有明显改善，至2019年，孕妇和5岁以下儿童的贫血患病率分别为18.5%和18.8%。[4]2021年，国务院颁发《中国妇女发展纲要（2021—2030年）》和《中国儿童发展纲要（2021—2030年）》，其中将预防和降低孕产妇和5岁以下儿童贫血患病率作为主要的健康目标之一（控制在10%以下）。然而，我国人口基数大，区域发展不平衡，在如何有效防控缺铁上仍面临巨大挑战。

在缺铁所致的所有结局中，备受关注的是生命早期缺铁（定义为胎儿晚期至出生后2年内的缺铁）对儿童认知能力和脑功能发育的长期影响。^[5]生命早期是大脑发育的高峰期，会经历神经元生长、迁移、突触形成和髓鞘化等过程，为早期神经回路的形成建立了基本的解剖结构。铁作为人体基本的矿物质，不仅参与血红蛋白、肌红蛋白的合成，也是许多关键酶的重要构成元素或辅助因子，如细胞色素C还原酶、酪氨酸羟化酶、核糖核苷酸还原酶等。^[6]这些关键酶合成受阻将影响神经细胞的能量代谢、DNA合成、单胺类神经递质代谢等，从而广泛影响神经发育过程。此外，通过动物实验，已确定大脑因早期缺铁而受累的主要区域包括前额叶、海马和纹状体。^[7-10]虽然经铁剂补充可纠正婴儿期缺铁，大脑在养育环境中的适应性发育也具有一定的可塑性和复原力，但是早期缺铁所致的一些大脑认知发育改变仍会持续至儿童期甚至成年期。^[11-13]新的研究进展提示了大脑发育可能存在铁依赖的关键期。我们的前期研究发现生命早期不同时期（如胎儿期、婴儿期）的铁缺乏对脑功能发育产生了不同的影响。^[14]那么这种影响的脑机制是什么？当补充铁剂不能有效改善早期缺铁所导致的大脑发育改变时，如何有效预防和干预以保障儿童最佳潜能发展？回答这些问题都需要深入的研究探索。

二、生命早期缺铁对脑发育的影响

（一）早期缺铁对大脑髓鞘化的影响

数十年的研究已经明确了铁在大鼠脑髓鞘化中的作用。髓鞘化所需的髓磷脂由少突胶质细胞合成，少突胶质细胞是高度代谢的细胞。缺铁会损害细胞的能量状态，降低少突胶质细胞产生能量的能力，从而限制髓磷脂的产生和少突胶质细胞功能。此外，含铁酶参与髓磷脂中脂肪酸的合成。早期缺铁会改变髓磷脂的脂肪酸谱以及编码参与髓磷脂生成的结构蛋白的基因，例如髓磷脂碱性蛋白（MBP）。海马和纹状体的代谢组学分析表明髓磷脂前体存在长期异常，髓磷脂相关的代谢组学的改变是早期ID大鼠基于纹状体的程序记忆异常的主要驱动因素。^[15][16]这些长期的髓磷脂效应可能是早期ID恢复后观察到的儿童神经传导速度较慢的基础，提示与髓鞘化有关的发育轨迹进程可能已以终身的方式受到阻扰，强调了ID发生时间和持续时程决定了远期大脑预后的重要性。

髓鞘化受损可导致ID婴儿较差的视、听等感觉系统的发育。人类研究发现，缺铁性贫血（IDA）婴儿的快动眼睡眠期中快速眼运动密度发生改变[^17]，补充铁剂的母乳喂养婴儿视敏度更好。^[18]智利研究者采用脑干听觉诱发电位（ABR）和视觉诱发电位（VEP）对IDA婴儿进行了4年的追踪研究，发现婴儿期IDA的孩子ABR和VEP的潜伏期较婴儿期无IDA的孩子明显延长，且差异达1~1.2个标准差^[19]，说明神经传递速度明显减慢。这提示早期缺铁导致髓鞘化受损，从而影响神经传导速度。

（二）早期缺铁对树突分支和突触可塑性的影响

树突分支和突触形成起始于孕18周，持续至青春前期，孕末期为发育高峰期，此时也是海马的快速发育期。早期缺铁对该发育过程的机制探索，主要基于对大鼠海马结构、神经化学、蛋白和基因组学的深入研究。海马是记忆的中心，尤其是背侧海马[包括海马最大亚区（CA1）的广泛区域]，在参与人类编码陈述性记忆事件的短时程和长时程生物化学和结构变化中起着重要的作用。

谷氨酰刺激和适量的能量状态是树突分支形成所必需的。动物研究表明，孕期ID降低了细胞色素C氧化酶（为细胞呼吸最后环节所需的关键酶）的表达，从而影响细胞能量状态。^[20]对ID仔鼠海马的神经代谢评估显示，哺乳期间细胞内的磷酸肌醇、磷酰乙醇胺浓度升高^[21]，提示神经递质处理扰乱，可能伴有谷氨酰释放的抑制。通过评价生后第15天的仔鼠微管相关蛋白2（MAP-2）表达发现，母鼠孕期ID可诱导仔鼠CA1区的树突结构发生改变，表现为较少的线性树突生长和更多的混乱树突分支。与此同时，即使在生后第7天就给予铁剂补充，至生后第65天（成年期）时海马CA1区仍有结构紊乱的改变。^[22]

树突分支是突触形成的结构基础，而长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）是突触可塑性的主要表现形式。LTP是发生在神经元间信号传输中的一种持久的增强现象，是学习和记忆形成的生物学基础。研究表明，早期ID会导致仔鼠海马CA1区LTP的衰减，并持续至成年期^[23]，这一电生理的改变也解释了ID大鼠表现出的海马依赖的行为异常，如大鼠在Morris水迷宫表现为较差的空间记忆。^[24]近些年通过对早期ID的成年仔鼠海马转录组进行二代测序（NGS）发现，619个基因存在上调或下调的异常表达，其中有10个基因与突触可塑性相关，如ApoE、Gda、Mbp、Pld5^[25]；早期缺铁引起的神经元基因失调可能与表观遗传调节（DNA甲基化改变）有关。^[26]此前已有研究发现，早期ID可能通过诱导大鼠Bdnf位点的表观遗传修饰，下调脑源性神经营养因子（BDNF）在海马中的表达。^[27]BDNF可通过诱导和维持LTP，同时调节树突和树突棘的结构变化来介导突触可塑性。^[28]

（三）早期缺铁对多巴胺能系统的影响

大脑中多巴胺分布与铁的分布密切相关，在多个脑区中多巴胺神经递质的调节改变直接与ID程度成比例相关，提示早期缺铁会改变多巴胺能系统。早期缺铁对多巴胺的影响，部分是通过影响铁依赖合成酶（酪氨酸羟化酶）而影响多巴胺的代谢^[29]；此外，还会通过影响多巴胺受体及转运体、多巴胺相关的基因表达而产生作用。研究表明，早期ID会导致D1、D2受体、多巴胺转运体减少和多巴胺再摄取减少，以及纹状体细胞外多巴胺水平升高。^[30-32]在ID小鼠的腹侧中脑（含有黑质的脑区）中，检测到多种多巴胺相关的基因表达改变，如Drd2、Cxcl12、Hbb-b1。^[33]

多巴胺存在于大脑的许多区域，这些区域通过中脑—皮质、中脑—边缘、黑质—纹状体、下丘脑—漏斗通路驱动。多巴胺在调节认知和情绪、奖励和快乐、运动和激素释放方面很重要，以多巴胺为主要神经递质的纹状体网络与高级认知和情绪过程、动机行为、积极影响、奖励相关处理和运动功能有关。鉴于多巴胺系统在广泛分布的网络中的作用，它的改变可能存在许多表现，这在动物模型和早期缺铁的人类中都已观察到。早期ID的大鼠在发育过程中，许多感觉运动反射延迟，例如大脑中度ID仔鼠引出前肢放置反射明显迟缓，理毛顺序也出现紊乱。^[34]母孕期和哺乳期ID仔鼠还会表现出对新环境的探索行为减少，出现更多的迟疑、退缩，这与多巴胺功能受损表现一致。^[35]在人类研究中，早期ID影响多巴胺能系统的表现，主要与4种主要的多巴胺途径有关。

1.中脑—皮质通路。中脑—皮质通路的主体是额叶—纹状体回路，主要负责认知控制。纹状体向前额叶皮层发送多巴胺能投射，以控制执行功能（例如抑制控制、计划等）、持续注意力、工作记忆、记忆存储和检索、情绪调节和动机等过程。^[36]认知控制对高级认知功能至关重要，并在整个儿童期和青春期逐渐发展，这可能是由于前额叶皮层的长期成熟所致。^[37][38]尽管参与抑制控制的神经递质有多种，但前额叶—纹状体回路中的多巴胺起着关键作用。基于此，可以预测如果早期ID损害额叶—纹状体回路的多巴胺功能，很可能会影响后续的认知控制功能。目前哥斯达黎加和智利的ID队列均证实了这一点：曾有婴儿期IDA的19岁哥斯达黎加青少年在随访测试中，在抑制控制、设定转换和计划在内的测试中均较婴儿期无IDA的青少年差^[39]；在智利队列中也发现了相似的结果，即婴儿期IDA的10岁儿童在抑制控制任务上的表现较差。^[40]

2.中脑—边缘通路。通过中脑边缘通路，多巴胺在行为激活和抑制、积极影响和奖赏系统中发挥着重要作用。中脑边缘通路的改变可能有助于解释早期缺铁时社会情绪行为的改变。几乎每一项检查社会情感领域的研究都发现，将IDA婴儿与无IDA婴儿进行比较，IDA婴儿会表现得更谨慎、犹豫、严肃、不快乐，更靠近母亲，更少社交互动等。^[41-44]此外，研究发现缺铁严重程度（IDA、无贫血的ID或铁充足）与结果之间存在剂量反应关系：较差的铁状态与害羞增加、定向/参与度降低和安抚性降低有关。^[45]在新奇、不熟悉或压力的情况下，行为改变可能特别明显。例如，在一项婴儿研究中，自发游戏行为几乎没有差异，但当实验员试图让婴儿参与到他人发起的游戏中时，一些社会情感差异变得明显。^[46]

3.黑质—纹状体通路。黑质纹状体系统对于运动控制和调节尤其重要。在一项从盒子中取出玩具的特定运动任务中，婴儿必须以协调的顺序方式使用他们的手和手臂从透明盒子中取出玩具。^[47]结果发现，铁状态与以良好协调性取出玩具的概率呈线性关系：IDA婴儿协调性最低，无贫血的ID婴儿中等，无ID/IDA婴儿的最高。^[48]这种任务被认为涉及基底神经节的运动回路，基底神经节在学习和执行顺序运动以及通过运动抑制控制双手协调方面发挥着重要作用。^[49]此外，基底神经节直接输出到辅助运动区域，已知辅助运动区域参与控制双手协调。^[50]因此，IDA婴儿在玩具检索任务中表现出的困难可能与纹状体多巴胺功能受损相关。

4.下丘脑—漏斗通路。来自下丘脑的多巴胺主要通过D2受体对垂体前叶释放催乳素进行强直抑制作用。[^51][52]因此，血清催乳素被认为是中枢多巴胺功能的外周指标。在智利的婴儿研究中，可以观察到IDA婴儿的催乳素水平较高。^[53]哥斯达黎加队列中也能观察到IDA婴儿存在与高血清催乳素水平相关的行为特征，即谨慎和犹豫行为。^[54]

三、生命早期缺铁对高级认知功能发展的影响

大量的动物实验和基础研究为理解早期缺铁对人类高级认知发展的影响打下了基础，行为学、心理学、神经生理/心理学等复杂的研究技术也使对人类大脑的研究成为可能。近年来，神经影像学（功能磁共振，fMRI）研究的发展，使得我们不仅能观察大脑结构（如白质纤维束），还能进一步了解大脑在不同心理活动时各脑区的激活状态或功能连接，有助于理解不同神经网络的组分、功能和发展过程，从而为我们深入探索人类大脑高级认知功能及其发展轨迹提供很好的途径。

人类研究证实了婴儿期缺铁不仅可影响其近期的运动、语言认知和社会情绪发展，并且会延续至远期的高级认知发展。基于事件相关诱发电位（ERP）的神经生理学、心理学研究发现，与婴儿期无IDA的儿童比较，婴儿期IDA的10岁儿童完成Go/No-Go任务时反应时间较长，P300幅度较低，说明抑制控制受限。^[55]同样，对婴儿期IDA的10岁儿童的识别记忆范式研究发现，与婴儿期无IDA的儿童相比，前者识别新、旧任务的反应时间更长，提示婴儿期IDA虽经铁剂补充纠正，但早期IDA导致大脑功能如抑制性运动控制和识别记忆的发育受限会持续至儿童学龄期。^[56]另一项研究追踪IDA婴儿至成年早期，并采用静息态fMRI评估了成人的脑功能。研究结果表明，有早期IDA的成人与对照组的成人在默认网络的功能连接上有显著的差异。默认网络与记忆、社会认知和自我参照加工等紧密相关。^[57]因此，这个结果表明，婴儿时期IDA对脑功能的影响会延至成人阶段。

我们于2008至2011年建立了早期不同时期缺铁（出生前IDvs.出生后早期ID）的出生队列，随访至今。对10月龄婴儿采用ABR进行听觉系统的髓鞘化发育评估，发现出生前ID的10月龄婴儿波I潜伏期延长，伴波V潜伏期延长趋势；出生前ID并在出生后10月龄仍有贫血的婴儿表现为III-V波间潜伏期延长^[58]，说明不同时期缺铁及缺铁的持续时间对髓鞘化的损害存在差异。在婴儿于9月龄和18月龄时的ERP随访研究中，比较婴儿看到自己母亲的面孔和看到陌生女性的面孔时，其ERP成分波LSW和Nc波的变化，发现9月龄时出生前ID婴儿和出生后ID婴儿在LSW波中表现出条件性差异，说明这两组在更新记忆时投入了不同程度的脑资源；18月龄时出生后缺铁和未缺铁婴儿在Nc波中表现出条件性差异，差异主要源于不同的脑区，说明这两组婴儿在进行图片信息加工时调用了不同的脑区参与。^[59]同时，与早期从无ID的儿童比较，出生前ID儿童18月龄时表现为较差的序列学习和操作性学习（运动学习任务）能力^[60]，对奖赏的反应较弱。运动发育随访发现，出生前ID（包括出生前+出生后早期ID）的婴儿，至儿童5周岁时运动能力仍不能随年龄发展而追赶上早期无ID儿童，而出生后ID儿童的运动发育能随年龄而追赶，早期缺铁与家庭养育环境共同影响儿童运动功能的发育^[61]，表明出生前可能是运动系统依赖铁发育的关键期，营养与家庭养育环境都对儿童大脑发育起着重要的作用。

认知控制是根据内部维持的目标来调节行为和思想的一种高级认知功能。随着儿童年龄的增长，他们逐渐从主要依赖于反应性认知控制（reactive control）过渡到可以灵活地使用主动认知控制（proactive control），该过程依赖于多个大脑网络（例如，额—顶叶区域、中脑多巴胺系统）的协同发育直至青春后期逐渐成熟。当在生命早期，连接其他多个脑区的重要“网络中心”如纹状体和海马及多巴胺系统因缺铁而发育受累时，将对后续的高级认知功能发育产生怎样的影响？大脑在养育环境中的适应性发育过程，因其可塑性和复原力，又会产生怎样的回应或变化？都值得深入研究。我们对早期不同时期缺铁婴儿随访至10周岁儿童的fMRI研究发现，虽然出生前ID的10岁儿童能学习策略或规则使用认知控制，但执行任务的总体准确性低于无早期ID或出生后早期ID的10岁儿童。在完成认知控制任务时，几个大脑网络的活动表明，无早期ID的10岁儿童在执行主动性认知控制任务时比反应性认知控制任务需要投入更多的大脑资源。相反，出生后早期ID儿童执行反应性认知控制任务比使用主动性认知控制策略需要投入更多的大脑资源。另外，与反应性认知控制相比，出生前ID儿童更多地激活了奖赏脑网络中的脑区去支持主动性认知控制。这些差异所涉及的脑区或神经环路主要包括丘脑、基底节（纹状体、尾状核）、扣带回、前额叶、海马和额顶网络，这与早期缺铁累及的主要脑区和多巴胺神经系统密切相关。研究提示出生前和出生后不同时期缺铁会以不同的方式改变大脑高级认知功能的发育，出生前ID对脑发育的影响可能更难以代偿或修复。

四、缺铁与大脑发育研究发现的启示

总之，无论从动物的基础研究还是人类发育行为和脑功能研究看，现有的研究结果都为进一步的研究及公共卫生和儿童发展政策、策略的制定提供了很好的启示和科学依据。

1.重视对生命早期缺铁和缺铁性贫血的防控。生命早期的缺铁影响大脑发育，甚至可能导致不可逆的认知功能和行为发育受损。过去归因于婴儿期缺铁，现有研究进展提示早期不同时期（出生前vs.出生后）缺铁可能对大脑发育产生不同的影响，提示我们应高度重视孕妇和婴幼儿铁缺乏的防控。目前，在政府的高度重视下，近十多年来，随着西部地区母婴项目及农村儿童早期发展项目的实施以及“营养包”的推广应用，婴幼儿贫血患病率已有明显改善，但由于我国人口基数大，区域发展不平衡，且贫血已是缺铁的终末期，在机体尚未出现贫血时，大脑可能已经缺铁。因此，如何在孕妇及婴幼儿人群中早期筛查预防缺铁，已成为公共卫生防控策略需要解决的主要问题。建议在基本公共卫生服务中加强膳食营养和缺铁防控宣教，尤其是育龄期和妊娠期妇女及儿童，将缺铁风险因素筛查纳入基本公共卫生服务范畴；重视孕产妇和儿童保健中的贫血筛查；开发简便、敏感易于推广的铁缺乏筛查指标，早筛查早干预，才能有效控制贫血患病率，达到国家“十四五”规划中的健康指标，保障每一个儿童达到其最佳潜能发展。

2.开发改善脑功能的干预方法，促进儿童早期发展。对早期缺铁与脑功能发育的研究发现，缺铁影响脑功能发育，这种影响随缺铁发生时期的变化而不同，单纯补铁并不能完全纠正因缺铁而改变的大脑发育。建议：①深入研究早期不同时期缺铁改变脑功能发育的机制，探索针对性的认知干预方法，从而对已经在胎儿期或婴幼儿期有缺铁或缺铁性贫血的儿童，除补充铁剂外，可实施认知干预改善脑功能。②追踪研究早期缺铁与养育环境的交互作用下大脑发育的轨迹，弄清早期铁缺乏在发育障碍性疾病（如注意缺陷多动冲动障碍、学习障碍等）发生发展中的作用，为发育障碍性疾病的防治提供思路。③深入研究铁代谢异常（包括铁缺乏或铁超载）及其调控机制在神经认知功能受损疾病（如颅内出血或脑卒中后、老年痴呆、帕金森病等）中的作用，阐明机制，为神经认知功能受损疾病的防控和改善脑功能提供防治和干预方案。

3.加强学科交叉合作，深入开展基因、营养和环境与脑认知发展的机制和干预研究。大脑发育受基因、营养及环境（如环境暴露、养育等）多种因素的交互影响。针对不同时期缺铁出生队列的研究发现，缺铁、环境暴露（如重金属铅、农药代谢产物）和家庭养育环境均影响儿童大脑发育。目前，随着社会经济的发展，我国妇女儿童的营养状况明显改善，但仍存在营养不均衡的发展趋势，无论是孕妇或儿童，肥胖及相关代谢性疾病（糖尿病、高血压、高脂血症等）的患病率逐年增加；微量营养素缺乏（如维生素A、维生素D缺乏或不足）仍有较高的患病率。随着工业化的发展，环境理化干扰或毒物暴露机会的增加，这些因素与基因交互作用影响大脑发育或改变了发育轨迹，使儿童认知功能发展达不到其潜能，甚至与神经发育障碍如孤独症谱系障碍、注意缺陷多动冲动障碍、学习障碍等疾病的发生发展密切相关，从而影响人口素质。因此，建议在政府主导和支持下，多学科如医学（生物生理、妇产科、儿科、公共卫生等）、儿童心理学、教育学、脑神经科学等交叉合作，共同攻关，创新研究脑发育机制，及影响脑发育的相关风险因素和保护因素，开发干预方案和措施，这将有利于儿童最佳潜能的发展，不断提高人口素质，从而使国家不断可持续、稳定地发展。

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